CHEMIOTERAPIA — UWAGI OGÓLNE

- Podawanie cytostatyków wiąże się z częstym występowaniem objawów niepożądanych. Powikłania mogą się ujawnić w trakcie leczenia, a także w różnym czasie po jego zakończeniu (tzw. toksyczność późna).
- Cytostatyki niszczą komórki nowotworowe, ale nie czynią tego w sposób wybiórczy. Uszkodzeniu ulegają także zdrowe komórki różnych narządów wewnętrznych człowieka, zwłaszcza szybko dzielące się komórki szpiku kostnego, nabłonka przewodu pokarmowego i gonad.
- Rodzaj tych uszkodzeń i wynikające z nich objawy niepożądane mogą być podobne dla różnych leków, na przykład granulocytopenia, małopłytkowość, zmniejszenie odporności, nudności i wymioty obserwowane po większości cytostatyków.
- Poszczególne leki przeciwnowotworowe mogą swoiście wpływać na określone narządy, na przykład po antybiotykach antracyklinowych może następować uszkodzenie układu krążenia, a po analogach platyny — uszkodzenie nerek.
- Warunkiem rozpoczęcia chemioterapii jest obecność odpowiedniej rezerwy szpikowej (liczba granulocytów obojętnochłonnych równa przynajmniej 1,5 K/μL oraz płytek krwi — 100 K/μL).

NUDNOŚCI I WYMIOTY

- Nudności i wymioty mogą towarzyszyć leczeniu wieloma cytostatykami, aczkolwiek istnieją leki pozbawione działania emetogennego. Konsekwencją niekontrolowanych wymiotów może być odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe.
Przebieg reakcji wymiotnej zależy od wrażliwości chorego oraz zastosowanej chemioterapii. Zwykle nudności i wymioty pojawiają się w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu chemioterapii. Niekiedy jednak dolegliwości pojawiają się później, na przykład w drugiej lub trzeciej dobie. Nudności i wymioty mogą utrzymywać się kilka lub kilkanaście dni po podaniu chemioterapii.
- Przed podaniem cytostatyków emetogennych stosuje się profilaktycznie leki przeciwwymiotne (niektóre programy chemioterapii nie wymagają premedykacji przeciwwymiotnej ze względu na niewielki potencjał wywoływania dolegliwości).
Najskuteczniejszymi antyemetykami są leki z grupy antagonistów receptora serotoniny (5-HT3), zwłaszcza w skojarzeniu z deksametazonem.

USZKODZENIE SZPIKU KOSTNEGO I WPŁYW NA ODPORNOŚĆ

- Dla większości cytostatyków nadir, czyli okres największego wpływu uszkadzającego szpik kostny, przejawiającego się zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, przypada pomiędzy 6 a 14 dniem po ich podaniu. Po tym okresie następuje na ogół samoistna regeneracja szpiku i wskaźniki morfologii wracają do normy.
Odwracalna mielotoksyczność jest najważniejszym uzasadnieniem cyklicznego stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, a najczęściej spotykany odstęp pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia wynosi 3-4 tygodnie.
- Kliniczne objawy uszkodzenia szpiku kostnego zależą od tego, która linia hematopoetyczna jest najbardziej uszkodzona, oraz od liczby poszczególnych składników morfotycznych krwi.
- Stwierdzenie granulocytopenii, objawiającej się gorączką oraz różnorodnymi zakażeniami pochodzenia bakteryjnego lub grzybiczego (duże ryzyko zakażeń, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych jest mniejsza od 0,5 K/μL, a zwłaszcza od 0,1 K/μL - agranulocytoza), wymaga zastosowania odpowiedniego leczenia (antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, rekombinowanych czynników wzrostu granulocytów).
Postępowanie zapobiegawcze polega na stosowaniu rekombinowanych czynników wzrostu u chorych otrzymujących agresywną chemioterapię, u których istnieje duże ryzyko wystąpienia nasilonej granulocytopenii z towarzyszącymi jej objawami klinicznymi.
- Małopłytkowość, przebiegająca z objawami skazy krwotocznej, jest wskazaniem do przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych.
Jeżeli u chorego nie stwierdzono zaburzeń w zakresie osoczowych lub naczyniowych mechanizmów krzepnięcia, liczba płytek, która zapewnia hemostazę, wynosi 30 K/μL.
- U chorych otrzymujących chemioterapię obserwuje się różnego stopnia zmniejszenie odporności niezależnie od granulocytopenii (zwiększona podatność na zakażenia).

USZKODZENIE NEREK I DRÓG MOCZOWYCH ORAZ ZABURZENIA GOSPODARKI WODNO-ELEKTROLITOWEJ
- Cytostatykiem o największej nefrotoksyczności jest cisplatyna.
Jednym z najczęstszych zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej jest hipomagnezemia (objawy kliniczne: osłabienie mięśniowe, parestezje, zmiany psychiczne, napady tężyczki). Leczenie polega na długotrwałym podawaniu magnezu.
Niekiedy obserwowane jest przewlekłe uszkodzenie nerek (długotrwałe zmniejszenie klirensu kreatyniny); rzadko występuje ostra niewydolność nerek, która wymaga dializoterapii.
- Po podaniu ifosfamidu lub cyklofosfamidu obserwuje się czasami krwotoczne zapalenie pęcherza.
Zapobieganie polega na podawaniu łącznie cytostatyku i uromiteksanu.
- Ostry zespół rozpadu guza (ATLS, acute tumor lysis syndrome) może wystąpić u  chorych z guzami bardzo wrażliwymi na cytostatyki (np. chłoniaki o dużym stopniu złośliwości). Istotą zespołu jest wiele zaburzeń metabolicznych oraz ostra niewydolność nerek na skutek krystalizacji w cewkach nerkowych kwasu moczowego, powstałego ze zniszczonych przez cytostatyki komórek.
Profilaktyka ATLS to: odpowiednie nawodnienie, podawanie inhibitora oksydazy ksantynowej (allopurinol) i alkalizacja moczu. Czasami stosuje się fazę preindukcji remisji, polegającą na podawaniu małych dawek jednego cytostatyku, która poprzedza rozpoczęcie właściwej intensywnej polichemioterapii. Leczenie rozwiniętego zespołu rozpadu guza nie różni się od postępowania w ostrej niewydolności nerek o innej przyczynie.

USZKODZENIE SERCA

- Grupą cytostatyków, której stosowanie jest związane z największym ryzykiem wystąpienia uszkodzenia serca, są antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicyna, epirubicyna).
Antracykliny powodują uszkodzenie serca ostre i podostre, przewlekłe oraz późne. Pierwsze z nich występują w trakcie bądź tuż po zakończeniu terapii. Przejawiają się zaburzeniami rytmu, objawami zapalenia osierdzia i mięśnia sercowego, niedokrwieniem, ostrą niewydolnością lewokomorową. Przewlekłe i późne uszkodzenia serca przebiegają pod postacią kardiomiopatii oraz zaburzeń rytmu.
W diagnostyce wykorzystuje się badanie ultrasonograficzne serca (zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory), angiokardiografię radioizotopową i biopsję endomiokardialną, chociaż to ostatnie badanie nie ma zastosowania w codziennej praktyce klinicznej. Badanie przedmiotowe jest względnie czułą metodą, umożliwiającą rozpoznanie niewydolności serca (trzeci ton serca, trzeszczenia u podstawy płuc, cechy zastoju żylnego w krążeniu dużym). Stwierdzenie któregoś z tych objawów nakazuje skierowanie chorego na badanie echokardiograficzne.
- Zapobieganie powikłaniom ze strony serca po leczeniu antybiotykami antracyklinowymi polega przede wszystkim na przestrzeganiu wielkości sumarycznej (przez całą kurację) dawki maksymalnej, która dla doksorubicyny wynosi 450–550 mg/m² (w zależności od tego, czy stosowano napromienianie klatki piersiowej).
- Leczenie powikłań krążeniowych po podawaniu cytostatyków nie różni się od typowej terapii zachowawczej stosowanej w medycynie wewnętrznej - obowiązuje dieta z ograniczeniem soli, stosowanie leków moczopędnych i inhibitorów konwertazy angiotensyny. Postępująca kardiomiopatia poantracyklinowa u osób wyleczonych z choroby nowotworowej może być wskazaniem do przeszczepienia serca.

USZKODZENIE UKŁADU NERWOWEGO

- Najczęstszym zespołem objawów neurologicznych jest polineuropatia czuciowa, ruchowa lub mieszana.
Może wystąpić po podaniu licznych leków, m.in. winkrystyny, taksoidów, cisplatyny. Leczenie polineuropatii polekowej jest mało skuteczne, podaje się zwykle preparaty magnezu i trójcykliczne leki antydepresyjne. Szczególną postacią neuropatii czuciowej jest uszkodzenie narządu słuchu (ototoksyczność najczęściej występuje u chorych leczonych cisplatyną).
Niekiedy dochodzi do wystąpienia porażennej niedrożność jelit. Jest ona na ogół krótkotrwała i ustępuje samoistnie bądź po wdrożeniu terapii lekami prokinetycznymi.
- Polekowe uszkodzenie układu nerwowego może mieć czasami charakter encefalopatii (np. po zastosowaniu cyklofosfamidu lub prokarbazyny).

USZKODZENIE PRZEWODU POKARMOWEGO

- Najczęstszym objawem niepożądanym jest zapalenie błony śluzowej.
Może dotyczyć każdego odcinka przewodu pokarmowego (miejscowe zaczerwienienie, obrzęk, nadżerki, owrzodzenia lub martwica). Najczęściej obserwuje się zapalenie błony śluzowej jamy ustnej oraz przełyku (zwłaszcza po kojarzonej chemioi radioterapii). Chorzy z trudem połykają stałe pokarmy, niekiedy nie mogą przyjmować drogą doustną nawet płynów. Zapobieganie wymaga utrzymania higieny jamy ustnej, unikania drażniących substancji (nikotyny, alkoholu, przypraw). Leczenie powinno być regularne, co 1–2 godziny; polega na: płukaniu jamy ustnej roztworem 0,9-procentowego chlorku sodowego lub izotonicznym roztworem wodorowęglanu sodowego, stosowaniu lidokainy oraz sukralfatu w postaci zawiesiny, ewentualnie nawodnieniu i odżywianiu pozajelitowym.
- Biegunka
Przyczyną biegunki są zaburzenia wchłaniania zwrotnego wody, spowodowane zapaleniem nabłonka jelita cienkiego. Postępowanie lecznicze polega na: nawodnieniu drogą doustną lub dożylną, uzupełnieniu traconych soli mineralnych i wodorowęglanów oraz stosowaniu leków zapierających (loperamidu).
Biegunka u chorych leczonych cytostatykami może mieć także pochodzenie infekcyjne i w takim przypadku obowiązuje leczenie przyczynowe!

USZKODZENIE PŁUC

- Cytostatykiem najczęściej powodującym objawy niepożądane ze strony układu oddechowego (pneumotoksyczność) jest bleomycyna. Innymi lekami uszkadzającymi płuca są: busulfan, mitomycyna, cyklofosfamid, karmustyna oraz tak zwane leki biologiczne (interleukiny, interferony i przeciwciała monoklonalne, np. trastuzumab). Pneumotoksyczność polekowa polega na zapaleniu pęcherzyków płucnych, które rozwija się najczęściej już w  trakcie chemioterapii i przejawia się gorączką i objawami niewydolności oddechowej. Konsekwencją jest włóknienie płuc (objawy kliniczne to: kaszel, gorączka, zmniejszenie tolerancji wysiłku, a później duszność spoczynkowa; w badaniu gazometrycznym krwi stwierdza się: na początku hipoksemię z hipokapnią, a następnie kwasicę oddechową; na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej widoczne są cechy włóknienia).
Zapobieganie polega przede wszystkim na ograniczeniu stosowania leków o działaniu pneumotoksycznym u chorych z obciążeniami ze strony układu oddechowego oraz na przestrzeganiu sumarycznej dawki bleomycyny na całą kurację, która wynosi 250 mg/m² powierzchni ciała.
Leczenie jest mało skuteczne. Stosowane są przede wszystkim glikokortykosteroidy i leki wspomagające krążenie oraz tlenoterapia.
- Rzadko u chorych poddawanych chemioterapii występuje ostry zespół niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS, adult respiratory distress syndrome), który może być składową zespołu niewydolności wielonarządowej (MOF, multiorgan failure).

POWIKŁANIA NACZYNIOWE

- Bardzo często obserwowane są zespoły zakrzepowo-zatorowe. Ich etiologia jest złożona, poza wpływem samych leków istotne znaczenie ma zwiększona krzepliwość krwi w przebiegu choroby nowotworowej. Najbardziej niebezpiecznym rodzajem tych powikłań jest zatorowość płucna.
Zapobieganie polega na niedopuszczaniu do długotrwałego unieruchomienia chorych oraz stosowaniu heparyn drobnocząsteczkowych. Leczenie już powstałych powikłań nie różni się od terapii takich zespołów w medycynie wewnętrznej lub chirurgii.
- Niektóre cytostatyki wywołują zapalenie żyły w miejscu podania.
Wystąpieniu tego powikłania zapobiega stosowanie wlewów do dużych naczyń żylnych. W leczeniu stosuje się środki działające miejscowo (maść heparynową, niesteroidowe leki przeciwzapalne, trokserutynę).

POWIKŁANIA PO WYNACZYNIENIU

- Duże wynaczynienie cytostatyku powodującego martwicę (np. doksorubicyny, winkrystyny, winblastyny, etopozydu) ma bardzo poważne konsekwencje (uszkodzenie mięśni, nerwów, głębokie owrzodzenia, zaburzenia funkcji kończyny).
Najważniejsze jest zapobieganie wynaczynieniu poprzez obserwację naczynia podczas wlewu leku. Należy unikać podawania leków do żył w okolicy stawów. W sytuacjach trudnego dostępu do żył obwodowych cytostatyki podaje się przez cewnik do dużych naczyń bądź do portu naczyniowego. W każdym przypadku wynaczynienia podejmuje się próbę aspiracji cytostatyku z tkanek. W odniesieniu do niektórych leków opracowano swoiste sposoby postępowania (po wynaczynieniu doksorubicyny zastosowanie długotrwałego miejscowego oziębienia, w przypadku wynaczynienia cisplatyny ostrzyknięcie roztworem tiosiarczanu sodowego, antidotum w stosunku do winblastyny jest hialuronidaza, wynaczynienie etopozydu ostrzykuje się 0,9-procentowym roztworem chlorku sodowego). Jeżeli doszło do martwicy, należy zastosować leczenie chirurgiczne, a następnie rehabilitację.

USZKODZENIE SKÓRY I JEJ PRZYDATKÓW

- Najpowszechniejszym objawem niepożądanym jest utrata włosów.
Dochodzi do niej najczęściej po doksorubicynie i epirubicynie, a także po cyklofosfamidzie, ifosfamidzie, cisplatynie, etopozydzie, winblastynie i metotreksacie. Skutek ten może mieć różne nasilenie, od nieznacznej utraty włosów aż do całkowitego wyłysienia, ale na ogół ma charakter odwracalny i ustępuje po zakończeniu terapii przeciwnowotworowej.
- Niektóre cytostatyki (np. 5-fluorouracyl, dakarbazyna, metotreksat) mogą spowodować nadwrażliwość na światło i chorym otrzymującym te leki należy zalecać unikanie słońca.
- W przypadku niektórych leków obserwuje się różnego rodzaju dermatozy.

WPŁYW KANCEROGENNY I TERATOGENNY CYTOSTATYKÓW

- Najczęstszym wtórnym nowotworem po chemioterapii jest ostra białaczka szpikowa, którą zwykle poprzedza zespół mielodysplastyczny. W patogenezie choroby podkreśla się narażenie na związki alkilujące. Po wielu latach od zakończenia chemioterapii mogą również występować wtórne nowotwory lite.
U chorych wyleczonych z ziarnicy złośliwej, u których stosowano chemioterapię, obserwowano prawie 100-krotne zwiększenie ryzyka zachorowania na ostrą białaczkę szpikową, kilkanaście razy większe ryzyko pojawienia się chłoniaków nieziarniczych, dziesięć razy większe prawdopodobieństwo ujawnienia się mięsaków tkanek miękkich i kości oraz raka tarczycy. Stwierdzono również kilkukrotnie większe ryzyko zachorowania na raka płuca, nowotwory przewodu pokarmowego, czerniaka i raka piersi.
- Ciąża i karmienie piersią stanowią przeciwwskazania do stosowania cytostatyków.
Najbardziej niebezpiecznym okresem, w którym istnieje największe ryzyko powstania wad wrodzonych płodu, jest pierwszy trymestr ciąży. Chemioterapia w pierwszym trymestrze ciąży może być prowadzona wyłącznie z bezwzględnych wskazań. Stosunkowo bezpieczna jest monoterapia cyklofosfamidem lub winblastyną. W późniejszym okresie ciąży podaje się także analogi platyny oraz doksorubicynę. W miarę możliwości unika się polichemioterapii. Bezwzględnie przeciwwskazane są natomiast antymetabolity, a zwłaszcza metotreksat.

POWIKŁANIA HORMONOTERAPII

Tamoksyfen
- Najczęstszymi objawami niepożądanymi są uczucie gorąca i zaczerwienienie skóry twarzy, spowodowane hipoestrogenizmem.
- Najgroźniejszym powikłaniem jest przerost błony śluzowej macicy oraz zwiększone ryzyko powstania raka trzonu macicy.
Ryzyko to jest proporcjonalne do czasu trwania leczenia. U kobiet otrzymujących tamoksyfen przez 2 lata prawdopodobieństwo zachorowania na raka trzonu macicy jest większe dwukrotnie, a u chorych leczonych przez 5 lat - czterokrotnie. Bezwzględna liczba tych zachorowań jest jednak bardzo mała i  ze względu na korzystne działanie przeciwnowotworowe tamoksyfenu nie uzasadnia rezygnacji z terapii tym lekiem. Chore powinny być natomiast objęte programem badań kontrolnych - co 6 miesięcy powinny przechodzić badanie ginekologiczne z  cytologią i ultrasonografią.
Antyandrogeny
- Objawy niepożądane, które zaobserwowano, to impotencja oraz ginekomastia.

Analogi LH-RH
- Objawy niepożądane wynikają ze zmniejszenia stężenia estrogenów (u kobiet) oraz testosteronu (u mężczyzn). Są to: uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry twarzy i zmniejszenie libido u kobiet oraz impotencja i objawy wypadowe (uderzenia gorąca, poty) u mężczyzn.
Progestageny
- Obserwuje się zwiększenie masy ciała i powikłania zakrzepowo-zatorowe.
Glikokortykosteroidy
- Mogą wystąpić cechy zespołu Cushinga: otyłość typu steroidowego, zmniejszenie odporności, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, powikłania zakrzepowo-zatorowe, nadciśnienie tętnicze, nietolerancja glukozy, zaburzenia psychiczne, miopatia, osteoporoza i hipokaliemia.
Estrogeny
- Objawy niepożądane terapii estrogenami w dawkach stosowanych w onkologii różnią się w zależności od płci (u mężczyzn jest to feminizacja, u kobiet - zaburzenia miesiączkowania). U obu płci występuje zwiększone ryzyko powstawania zmian zakrzepowo-zatorowych oraz retencji płynów i uszkodzenia wątroby.